Tuyến đường của Gama đến Ấn Độ

Được bảo trợ khỏi sự cạnh tranh trực tiếp của Tây Ban Nha bởi hiệp ước Tordesillas, việc thăm dò và bành trướng về phía đông của Bồ Đào Nha tiếp tục. Hai lần, vào năm 1485 và 1488, Bồ Đào Nha chính thức chối bỏ ý tưởng đến Ấn Độ của Christopher Columbus bằng cách đi về phía tây. Vua John II không ủng hộ ý tưởng đó, vì họ cho rằng ước tính 2.400 dặm (3.860 km) của Columbus không chính xác,[97] và một phần cũng là vì Bartolomeu Dias rời đi trong năm 1487 vượt mũi phía nam của châu Phi, do đó họ tin rằng đi thuyền về phía đông sẽ ngắn hơn nhiều. Sự trở lại của Dias từ Mũi Hảo Vọng vào năm 1488, và chuyến đi của Pêro da Covilhã đến Ethiopia cho thấy sự trù phú của Ấn Độ Dương có thể tiếp cận được từ Đại Tây Dương. Một cuộc thám hiểm dài hạn đã được chuẩn bị.

Dưới đời vua Manuel I xứ Bồ, vào tháng 7 năm 1497, một hạm đội thám hiểm nhỏ gồm bốn tàu và khoảng 170 người rời Lisbon dưới sự chỉ huy của Vasco da Gama. Đến tháng 12, hạm đội vượt qua sông Great Fish-nơi Dias đã quay trở lại-và đi vào vùng biển chưa có bản đồ. Vào ngày 20 tháng 5 năm 1498, họ đến Calicut. Những nỗ lực của Vasco da Gama để có được điều kiện giao dịch thuận lợi đã bị cản trở bởi hàng hóa không nổi bật của họ.[98] Hai năm và hai ngày sau khi khởi hành, Gama và đoàn sống sót 55 người trở về Bồ Đào Nha trong vinh quang khi họ là những người đầu tiên đi tàu từ châu Âu đến Ấn Độ.

Năm 1500, một đội tàu thứ hai, lớn hơn gồm mười ba tàu và khoảng 1500 người đã được gửi đến Ấn Độ. Dưới sự chỉ huy của Pedro Álvares Cabral, họ đã hạ cánh đầu tiên trên bờ biển Brazil; Sau đó, ở Ấn Độ Dương, một trong những tàu của Cabral đã đến Madagascar (1501), được Tristão da Cunha khám phá một phần vào năm 1507; Mauritius được phát hiện vào năm 1507, Socotra chiếm đóng vào năm 1506. Cùng năm đó, Lourenço de Almeida đổ bộ vào Sri Lanka, hòn đảo phía đông có tên "Taprobane" trong các tài khoản từ xa của Alexander Đại đế và nhà địa lý Hy Lạp thế kỷ thứ 4 Megasthenes. Trên lục địa Asiatic, các nhà máy đầu tiên (trụ sở giao dịch) được thành lập tại Kochi và Calicut (1501) và sau đó là Goa (1510).

Năm 1500, đoàn thứ hai, lớn hơn và gồm 1500 người được cử đến Ấn Độ. Dưới trướng Pedro Álvares Cabral, họ trông thấy đất liền Brazil; Sau đó, ở Ấn Độ Dương, một trong những chiếc tàu của Cabral cập bến Madagascar (1501), từng được khám phá một phần bởi Tristão da Cunha năm 1507; Mô-ri-xơ được phát hiện năm 1507, Socotra bị chiếm đóng năm 1506. Cùng năm đó, Lourenço de Almeida đổ bộ lên Sri Lanka, hòn đảo phía đông có tên "Taprobane" trong các ghi chép từ xa của nhà địa lý học Hy Lạp thế kỷ thứ IV của Alexander Đại đế tên Megasthenes. Trên lục địa Á, các thương điếm đầu tiên được thành lập tại Kochi và Calicut (1501) và sau đó là Goa (1510).

Các đảo Gia Vị và Trung Quốc

Năm 1511, Afonso de Albuquerque chinh phục Malacca dưới lá cờ Bồ Đào Nha, sau đó là trung tâm thương mại châu Á. Phía đông Malacca, Albuquerque đã gửi một số phái đoàn ngoại giao: Duarte Fernandes làm đặc phái viên châu Âu đầu tiên đến Vương quốc Xiêm (Thái Lan hiện đại).

Được tin về vị trí bí mật của thứ gọi là "đảo gia vị", quần đảo Maluku, chủ yếu là quần đảo Banda, bấy giờ là nguồn nhục đậu khấu và đinh hương duy nhất, là mục đích chính cho các chuyến đi tới Ấn Độ, ông đã gửi một chuyến viễn chinh dưới quyền António de Abreu đến Banda (thông qua Java và Quần đảo Sunda nhỏ hơn), nơi họ là những người châu Âu đầu tiên cập bến vào đầu năm 1512, sau khi đi theo con đường mà họ cũng đã đi qua trước đó như các đảo Buru, Ambon và Seram.[99][100] Từ Banda Abreu trở về Malacca, phó thuyền trưởng Francisco Serrão, sau khi bị tách khỏi bởi một vụ đắm tàu ​​và đi về phía bắc, một lần nữa lại cập Ambon và chìm ở Ternate, nơi ông nhận được giấy phép xây dựng một thương điếm pháo đài Bồ Đào Nha: Pháo đài São João Baptista de Ternate, nơi thành lập sự hiện diện của Bồ Đào Nha tại Quần đảo Malay.

Vào tháng 5 năm 1513, ông Jorge Álvares, một trong những sứ thần Bồ Đào Nha, đến Trung Quốc. Mặc dù ông là người đầu tiên bước chân trên đảo Nội Linh Đinh ở Châu thổ sông Châu Giang, nhưng đó là Rafael Perestrello, một người anh em họ của Christopher Columbus, mới là nhà thám hiểm châu Âu đầu tiên tới bờ biển phía nam Trung Quốc đại lục và buôn bán tại Quảng Châu vào năm 1516, chỉ huy một tàu Bồ Đào Nha với thủy thủ đoàn từ một thuyền Malacca đã khởi hành từ Malacca.[101][102] Fernão Pires de Andrade đến thăm Quảng Châu năm 1517 và mở cửa giao thương với Trung Quốc. Người Bồ Đào Nha bị Nhà Minh đánh đuổi năm 1521 tại Trận Truân Môn và năm 1522 tại Trận Thiến Thảo Loan, người Trung Quốc tịch thu được loại súng đại bác xoay của Bồ Đào Nha rồi cải biến chùng thành súng "Bật Lang Cơ" 佛郎機. Sau một vài thập kỷ, sự thù địch giữa người Bồ và Trung Quốc chấm dứt và vào năm 1557, Trung Quốc cho phép Bồ Đào Nha chiếm Ma Cao.

Để thực thi độc quyền thương mại, Muscat và Hormuz ở Vịnh Ba Tư, đã bị Afonso de Albuquerque chiếm đóng năm 1507 và năm 1515. Ông cũng thiết lập quan hệ ngoại giao với Ba Tư. Vào năm 1513 trong chiến dịch đánh chiếm Aden, đoàn thám hiểm do Albuquerque dẫn đầu đã khám phá Biển Đỏ bên trong Bab al-Mandab và trú ẩn tại đảo Kamaran. Năm 1521, lực lượng của António Correia chiếm Bahrain, mở ra thời kỳ gần 80 năm cai trị của Bồ Đào Nha trên quần đảo vùng Vịnh.​​[103] Ở Biển Đỏ, Massawa là điểm xa nhất mà người Bồ Đào Nha thường lui tới cho đến năm 1541, khi một hạm đội dưới Estevão da Gama xâm nhập đến tận Suez.